增加NAD+水平可作为亨廷顿氏病的临床治疗选择

时间:2020-08-31 18:46:16 来源:互联网112作者:匿名

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【原文标题】PGC-1α, Sirtuins and PARPs in Huntington’s Disease and Other Neurodegenerative Conditions: NAD+ to Rule Them All

【标题翻译】亨廷顿氏病和其他神经退行性疾病中的PGC-1α、Sirtuins和PARPs:用NAD+管理一切

【文献作者】Alejandro Lloret, M. Flint Beal

【发布杂志】Neurochemical Research

【发布时间】2019.05

【影响因子】3.038

【文献解读】

线粒体功能障碍和活性氧产生是许多神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)中常见的致病特征。亨廷顿氏病是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病,该疾病会导致脑细胞死亡。早期症状不太明显,随着疾病的发展,患者步伐不稳,运动失调,最终恶化至运动困难,无法说话。心智能力通常会衰退为痴呆症。亨廷顿氏病也是研究涉及神经死亡的致病途径以及制定治疗性干预策略的首选模型。

增加NAD+水平可作为亨廷顿氏病的临床治疗选择

(注:图片摘自网络)

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α(PGC-1α)是参与能量产生和线粒体生物发生,细胞呼吸和活性氧解毒的转录辅助因子。它在不同组织中的活性通过许多刺激得到调节,例如肌肉的运动刺激、褐色脂肪的寒冷刺激、肝脏的禁食刺激。对应的它会诱导肌肉中的葡萄糖摄取和脂肪酸氧化,褐色脂肪的适应性产热以及肝脏中葡萄糖异生和脂肪酸的β-氧化。研究发现PGC-1α是亨廷顿氏病发病机理中的关键角色。PGC-1α基因敲除小鼠的表型为纹状体神经变性以及行为活动异常,这都是亨廷顿氏病的特征。

增加NAD+水平可作为亨廷顿氏病的临床治疗选择

(注:图片摘自网络)

PGC-1α的活化受到NAD+依赖性脱乙酰基酶SIRT1的调控,而在亨廷顿氏病患者的脑组织中SIRT1的水平下降。在亨廷顿氏病小鼠模型中,SIRT1过表达对运动功能障碍、皮质和纹状体萎缩以及纹状体神经元的损失均有保护作用。此外,使用NAD+或NAD+前体增加大脑中NAD+的水平,也可以通过SIRT1-PGC-1α途径发挥神经保护作用。补充NAD+也能激活SIRT3。SIRT3是主要位于线粒体中的NAD+依赖性脱乙酰基酶,SIRT3活性被抑制会增加细胞氧化应激的水平。NAD+激活SIRT3可以增强活性氧解毒酶如线粒体超氧化物歧化酶2的活性,防止细胞死亡,并防止兴奋性毒性。

总而言之,就亨廷顿氏病治疗而言,增加脑内NAD+含量是一种可行的治疗方法。预期可通过Sirtruin1-3/PGC-1α途径恢复和增强线粒体功能而具有多效神经保护作用。

增加NAD+水平可作为亨廷顿氏病的临床治疗选择

(注:图片摘自网络)

【文献总结】

NAD+水平的增加对包括亨廷顿氏病在内的神经退行性疾病模型中具有神经保护作用。通过激活脱乙酰基酶SIRTs可以改善线粒体功能,降低活性氧的产生并改善生物能学缺陷。因此,增加NAD+水平可以作为亨廷顿氏病的临床治疗选择。

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【延伸阅读】

线粒体:是细胞中制造能量的结构,是细胞进行有氧呼吸的主要场所。除了为细胞供能外,线粒体还参与诸如细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程,并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。


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